در صنعت دارویی امروز، موفقیت یک محصول تنها به اثربخشی ماده موثره بستگی ندارد؛ رفتار فیزیکی محصول در تمام مراحل عمرش، از فرمولاسیون تا لحظه مصرف توسط بیمار نیز در کیفیت آن تعیینکننده است.
آیا کرم بهخوبی پخش میشود؟ آیا ژل تزریقی بهراحتی از سرنگ خارج میشود؟ آیا پس از تزریق، ژل در محل استفاده و تحت نوسان های مکرر و طولانی مدت، عملکرد خود را حفظ میکند؟ آیا در طول زمان فاز ها از یکدیگر جدا می شوند؟ آیا محلول داخل ویال در مدت نگهداری پایدار میماند؟ پاسخ همه این سوالات در علم رئولوژی نهفته است.
دستگاه های پیشرفته رئومتر به متخصصان این زمینه کمک میکند که در چهار مرحله اصلی چرخه عمر یک محصول دارویی—فرمولاسیون، فرآیند تولید، ذخیرهسازی و کاربرد—به ارزیابی و بهینهسازی نمونهها بپردازند.
آزمونهای رئولوژی با شبیهسازی دقیق شرایط فرمولاسیون، تولید، نگهداری و کاربرد، به شرکتهای تولید کننده کمک میکنند تا محصولاتی ایمن تر، پایدارتر و در نهایت رقابتیتر عرضه کنند. در این مقاله جامع، با تمرکز بر هیالورونیک اسید (یکی از پرکاربردترین مواد اولیه در محصولات تزریقی، موضعی، چشمی و مکملهای مفصلی)، نشان میدهیم چگونه آزمونهای رئولوژی در چهار مرحله کلیدی چرخه عمر محصول نقش حیاتی ایفا میکنند.
نرخهای برشی در روشهای معمولِ استفاده (کاربرد)
چرا رئولوژی در داروسازی غیرقابل جایگزین شده است؟
نمونههای دارویی ممکن است مایع، نیمهجامد یا حتی جامد باشند و هر گروه رفتار رئولوژیکی متفاوتی دارد. برخی سوالات رایج که رئولوژی به آنها پاسخ میدهد شامل موارد زیر است:
آیا فرمولاسیون در طول زمان پایدار است یا دچار تهنشینی و جداشدگی فاز میشود؟
آیا محصول قابلیت پخششوندگی، پمپاژ یا تزریق مناسب دارد؟
آیا افزودنیهای جدید، بافت یا پایداری فرمولاسیون را بهبود میدهند؟
آیا محصول در مراحل تولید دچار مشکلات اختلاط، همگنی یا جریان پذیری میشود؟
به کمک آزمونهای رئولوژیکی میتوان رفتار محصول را در شرایط واقعی مانند همزدن، تزریق، پمپاژ، مالش روی پوست، نگهداری طولانیمدت و تغییرات دمایی پیشبینی کرد.
مثالهایی از حالات مختلف در مواد دارویی
مایعات ویسکوز ایدهآل (قطره چشمی)
مایعات/جامدات ویسکوالاستیک (ژل هیالورونیک اسید، کرم، پماد)
جامدات الاستیک ایدهآل (قرصهای جویدنی)
هر کدام از این محصولات در طول عمر خود نرخ برش (shear rate) متفاوتی را تجربه میکنند.
هیالورونیک اسید ؛ مادهای که رفتارش با جرم مولکولی و غلظت تغییر میکند.
هیالورونیک اسید (HA) ، یک پلیساکارید طبیعی است و در صنعت دارویی استفاده فراوانی دارد. چند مورد از استفاده این ماده به صورت زیر است:
- فیلرهای پوستی تزریقی
- ژل های تزریقی برای درمان آرتروز- ژل ها مفصلی
- ژل های جوانساز
- ژلهای چشمی و قطرههای مرطوبکننده
- کرمها و سرمهای موضعی ضدپیری
- محلولهای تزریقی داخل زجاجیه
رفتار رئولوژیکی هیالورونیک اسید به شدت وابسته به جرم مولکولی و غلظت آن است؛ بنابراین مثال مناسبی برای بررسی آزمونهای رئولوژی در صنعت داروسازی محسوب میشود.
هر چه جرم مولکولی بالاتر و غلظت بیشتر باشد، ویسکوزیته و خاصیت الاستیک محصول بهطور چشمگیری افزایش مییابد؛ دقیقاً همان چیزی که در فیلرهای پوستی یا داروهای تزریقی نیاز است. هم چنین تفاوت طول زنجیره های پلیمری در این نمونه ها، باعث تفاوت در ویسکوالاستیسیته و انسجام ژل ها شده و تعیین کننده کاربرد مناسب محصول تولیدی می باشد.
چهار دسته آزمون رئولوژی که هر داروساز باید بشناسد:
۱. آزمون تعیین محدوده ویسکوالاستیک خطی/ آزمون Amplitude Sweep
هدف
بررسی محدوده الاستیک خطی یا LVE و ارزیابی مقاومت ساختاری نمونه.
مفهوم
در این آزمون تغییر شکل (کرنش) بهصورت مرحلهای افزایش مییابد و رفتار نمونه ارزیابی میشود.
-برای محصولات دارویی مانند ژلها، کرمها و پمادها مهم است بدانیم:
- در برابر همزدن شدید چطور رفتار میکنند؟
- چه زمانی ساختارشان تخریب میشود؟
- آیا برای کاربردهایی مثل پخش روی پوست مناسباند؟
جاروب دامنه (Amplitude Sweep) | مقایسه وزنهای مولکولی مختلف؛ رمپ کرنش برشی از 0.01 تا 10 درصد در فرکانس 10 رادیان بر ثانیه
مثالی از نتایج تست نمونهها
کاهش جرم مولکولی باعث کاهش مدول ذخیره (’G) و ضعف ساختاری میشود.
محدوده LVE برای نمونههای تحت ارزیابی تفاوت زیادی ندارد، اما قدرت ساختاری آنها تغییر میکند.
این آزمون برای پاسخ به پرسشهایی مانند «این کرم چه میزان قابلیت پخش دارد؟» بسیار کاربردی است..
۲. آزمون شبیه سازی رفتار کوتاه مدت و بلند مدت (Frequency Sweep)
هدف
بررسی رفتار وابسته به زمان؛ یعنی رفتار کوتاهمدت (فرکانس بالا) و بلندمدت (فرکانس پایین).
کاربرد
- پیشبینی پایداری طولانی مدت
- بررسی جداشدگی فازها
- تشخیص نوع ساختار (مایع، جامد نرم، ژل و…)
این آزمون حتی برای شبیهسازی رفتار مفصل هنگام راهرفتن یا دویدن نیز کاربرد دارد؛ زیرا هیالورونیک اسید نقش روانکننده در مفاصل دارد.
جاروب فرکانس (Frequency Sweep) مقایسه جرم مولکولی و غلظتهای مختلف؛ رمپ فرکانس از 0.1 تا 100 رادیان بر ثانیه در کرنش برشی ۱٪
3. آزمون پیش بینی رفتار Viscosity Curve
هدف
بررسی رفتار ویسکوزیته نمونه در برابر تغییر نرخ برشی
اهمیت
در فرآیندهای داروسازی مانند:
- پمپاژ محلول
- اختلاط
- پرکردن سرنگ یا ویال
- اعمال روی پوست یا تزریق
ویسکوزیته نقش اساسی دارد.
نتایج
- با افزایش جرم مولکولی و غلظت، ویسکوزیته بهشدت بالا میرود.
- بسیاری از محلولهای هیالورونیک اسید هرچه سریعتر هم زده شوند، رقیقتر میشوند (مناسب برای تزریق).
منحنی ویسکوزیته (Viscosity curve) مقایسه جرم مولکولی و غلظتهای مختلف؛ رمپ نرخ برشی از 0.01 تا 100 بر ثانیه
4.آزمون بازیابی ساختاری (3-Interval Thixotropy Test – 3ITT)
هدف
- بررسی سرعت و میزان بازگشت ساختار پس از اعمال تنش شدید.
- تزریق ژل یا محلول از طریق سرنگ
- مالیدن کرم یا لوسیون روی پوست
- پمپ شدن مایعات ویسکوز در خطوط تولید
- پایداری محصول در مدت انبارداری
چرا این آزمون اهمیت دارد؟
پس از اینکه محصول در معرض تنش شدید قرار میگیرد (مثل عبور از سوزن)، باید سریع ساختار خود را بازیابد.
در نمونهها مشاهده شد:
- تفاوت زیادی بین جرم مولکولی مختلف دیده نمیشود.
- این آزمون برای محصولات نهایی (نه محلولهای خالص) کاربردیتر است
آزمون 3ITT مقایسه جرم های مولکولی مختلف؛
بازه ۱ و ۳: کرنش برشی ۱٪، فرکانس ۱۰ رادیان بر ثانیه؛
بازه ۲: نرخ برش ۱۰ بر ثانیه
رئولوژی، زبان مشترک فرمولاسیون و تولید موفق
در جهانی که تنها چند درصد تفاوت در ویسکوزیته یا الاستیسیته میتواند بر ماندگاری محصول در بازار یا حتی موفقیت ثبت یک محصول جدید تأثیر بگذارد، آزمونهای رئولوژی دیگر یک انتخاب نیستند؛ بلکه یک ضرورت رقابتیاند. با بهرهگیری از دستگاه های پیشرفته در زمینه رئولوژی و پکیجهای ارزیابی دارویی کامل، شرکتهای تولید کننده دارویی میتوانند:
- زمان توسعه محصول را تا ۴۰ درصد کاهش دهند
- ریسک عدم انطباق را به حداقل برسانند
- کیفیت و تجربه مصرفکننده را به شکل قابل توجهی ارتقا دهند
- مزیت رقابتی پایداری در بازارهای جهانی به دست آورند
مزایای استفاده از رئومتر در صنعت دارویی:
- حجم نمونه بسیار کم: مناسب برای مواد گرانقیمت مثل آنتیبادیها و ژلهای تزریقی
- دقت و تکرارپذیری بالا: امکان مقایسه دقیق بین batchهای مختلف
رئومتر پیشرفته آنتون پار سری MCR
نتیجهگیری
ترکیب نتایج آزمونهای مختلف نشان میدهد:
- جرم مولکولی و غلظت دو عامل تعیینکننده در رفتار رئولوژیکی هیالورونیک اسید هستند.
- این آزمونها نقش مهمی در فرمولاسیون بهینه، تضمین کیفیت، افزایش پایداری و بهبود عملکرد در کاربرد نهایی ایفا میکنند.
- رئولوژی به تولیدکنندگان کمک میکند تا محصولاتی با بافت مناسب، پایداری بالا و قابلیت مصرف بهتر ارائه کنند.
هیالورونیک اسید تنها یک مثال است؛ این رویکرد برای تمام محصولات نیمهجامد و مایع دارویی (کرم، پماد، ژل، امولسیون، سوسپانسیون، قطره چشمی، اسپری بینی، محلولهای تزریقی و حتی قرصهای جویدنی) قابل استفاده است.